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婴儿患脂质沉积性肌病的原因及防治方法(1)

  脂质沉积性肌病是由什么原因引起的?

  发病原因

  本病半数患者有家族史,属常染色体隐性遗传。人体脂肪代谢是全身性的,脂肪代谢障碍可以发生在整个机体,并成为家族遗传性疾病。例如脂质沉积在脑组织可引起脑脂质沉积症,表现为脑病综合征,此型疾病主要见于婴幼儿,并常伴以心脏、肝脏等内脏损害。脂质沉积性肌病是脂肪代谢障碍累及骨骼肌的一种表现。脂肪代谢生化转变过程中的任何环节出现障碍,均可导致脂质在肌肉或全身各器官内堆积致病。引起LSM的病因,常见者为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。

  发病机制

  肌肉中的脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称。脂肪即三酰甘油;类脂是一些物理性质与脂肪相似的物质,其中包括磷脂、糖脂、固醇和固醇酯等。肌肉中的脂质,须经组织脂肪酶(tissue lipase)逐步水解成自由脂肪酸和甘油以供组织利用。

  正常骨骼肌在静止和运动时,其能量均来源于脂肪酸在线粒体内的β-氧化作用,体内的脂肪酸根据所含C原子的多少,分为短链(2~4C)、中长链(4~12C)及长链(12C以上)三种。肉碱是人体重要的代谢活性物质,98%储存在肌肉内,其余见于肝、肾及细胞外液中。肉碱存在于线粒体内外膜之间,它有两个基本作用:首先是将长链脂肪酸转移而穿过线粒体内膜,进入基质进行β-氧化;其次是通过调节线粒体内辅酶A(CoA)和脂酰辅酶A(acyl-CoA)的比值(CoA/acyl-CoA),防止acyl-CoA在线粒体内集聚,从而维护膜的稳定性。

  长链脂肪酸的氧化过程是一系列生物化学转变过程。脂肪酸与CoA在线粒体外膜上脂酰CoA合成酶(AS)的催化作用下,形成高能硫脂键,即活化的脂酰CoA,后者并不能直接穿过线粒体内膜,而必须依靠位于线粒体外膜内侧面上的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ(carnitine palmtoyl transferase CPTⅠ)的作用,将脂酰CoA和肉碱转变为脂酰肉碱(acyl-carnitine)后,在肉碱-脂酰肉碱转位酶(carnitine acylcarnitine translocase,CT)的催化作用下才能通过线粒体内膜进入基质。脂酰肉碱进入基质后,又须通过位于线粒体内膜内侧面的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ (CPTⅡ)的作用,将脂酰肉碱转换为脂酰CoA和肉碱,前者在基质中进行β-氧化,而肉碱则再次通过酶的作用流出线粒体内膜,以便再次以同样的方式,使脂酰CoA穿过线粒体内膜。因此,肉碱成为长链脂肪酸进入线粒体基质氧化的运载工具。这种循环过程称作肉碱环(carnitine cycle)。

  人体肉碱75%来源于食物,它富含于红肉和鱼类。由肠上皮细胞缓慢吸收,然后进入肝脏。肉碱经粪及尿液排出体外,有些则再现于胆汁。正常饮食不能满足整个机体的需要,而须内源性合成。其原料为赖氨酸和甲基赖氨酸,并主要在肝内合成。

  引起LSM的病因,主要为肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。但上述脂肪代谢生物化学转变过程中的任何环节出现障碍,均可导致脂质在肌肉或全身各器官内堆积致病。

  病理特点:多采取肌肉活检标本,冰冻切片,经组织化学染色法进行观察。不论是肉碱缺乏,还是肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者,光镜下均可发现:HE及改良Gomori三染色显示肌质内和肌膜下大量散在大小不等的圆形空泡或缺损,油红O染色见该处为脂滴颗粒。ATP酶染色提示脂质在Ⅰ型肌纤维内沉积最多,其次为ⅡA型,再次为ⅡB型肌纤维。其原因可能和Ⅰ型肌纤维更要依赖脂肪代谢有关。Ⅰ型肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者,在肌红蛋白尿发作期间,可见肌纤维坏死,且以Ⅰ型肌纤维损害较重,并可继以再生。

  电镜观察可见脂滴直径大小不一,约在不足1微米至数个微米之间,脂滴无膜,平行分布于肌原纤维间或在肌膜下堆积,但应注意不同病人,随不同病程其含量变异较大。线粒体数目及大小均增加,其嵴不清晰。由于肌肉的脂质和葡萄糖代谢均在线粒体内进行,故在LSM患者的肌纤维中,有时可见糖原颗粒同时增多,并在光镜下经PAS染色即可发现。另在电镜下还可发现异常的线粒体,甚至显示晶格状包涵体。

  另外,应注意正常人类肌细胞中可含稀疏微量的脂滴,形态测量学研究发现其含量少于细胞容积的0.2%,故较易区分。

婴儿 1)

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